La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central en la que se observa desmielinización, daño axonal y neurodegeneración. La fatiga es uno de los síntomas más frecuentes e incapacitantes de la EM y se la reconoce como la primera causa de discapacidad no traumática en personas menores de 55 años. Se la describe como una sensación subjetiva de cansancio o agotamiento que interfiere con las actividades habituales y en la que confluyen un componente físico y uno mental.

El impacto de la fatiga que acompaña a la EM se asocia con una alteración importante en la calidad de vida, sumada a dificultades para desarrollar tareas cotidianas y representando finalmente una carga económica relevante.  Si bien en los últimos años se han desarrollado diferentes alternativas terapéuticas que apuntan a modificar la enfermedad, aún no se ha logrado disponer de un tratamiento definitivamente eficaz para la fatiga en la EM.  Quizás esto pueda explicarse en parte por tratarse de un síntoma complejo que comprende varios factores fisiológicos y psicológicos, y en la que están involucradas redes interoceptivas que participan en la regulación de la homeostasis.  La percepción de la fatiga es estimada subjetivamente por los pacientes de acuerdo con su capacidad pasada para realizar varias tareas y puede evaluarse utilizando cuestionarios estandarizados. Por el contrario, la fatigabilidad objetiva se refiere al cambio en el desempeño de una tarea específica en la que pueden estar implicados mecanismos centrales y periféricos.Se observa entonces que en la fisiopatología de la fatiga en la EM están involucrados la disfunción corticoestriatal junto con los sistemas glutamatérgico y dopaminérgico. En este sentido, distintos trabajos demostraron que el cuerpo estriado, la corteza prefrontal dorsolateral, la ínsula y la corteza prefrontal ventromedial pueden identificarse como los centros que participan en la red de la fatiga.   Se pudo observar también que la depresión, el estrés, la ansiedad y el dolor también pueden contribuir en estos procesos actuando como moduladores de la gravedad de la fatiga.

La amantadina es uno de los fármacos postulados para el tratamiento de la fatiga en pacientes con EM. Son reconocidas sus virtudes en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), así como también fue identificada su acción antiviral. Su efecto antagonista no competitivo de los receptores N-metil- D-aspartato (NMDA) le permite incrementar la liberación de dopamina y a través de estos efectos dopaminérgicos estaría mediada su acción sobre la fatiga. 

Por otro lado, aparece como promisorio el empleo de técnicas de inducción cerebral no invasiva para el tratamiento de la fatiga, tales como la estimulación magnética transcraneal (EMT). Se trata de un procedimiento que ha demostrado efectos positivos en varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas al modular la excitabilidad cortical.

Sobre esta base, un grupo de investigadores que se desempeñan en distintos centros especializados de España, se plantearon la hipótesis de comprobar si la EMT con o sin la amantadina pueden mejorar la fatiga en la EM luego de 6 semanas de tratamiento. Para ello, desarrollaron un protocolo de estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo (la experiencia aún está en curso). Como objetivos secundarios, evaluarán los cambios cognitivos, en las manifestaciones depresivas y en la calidad de vida. Los criterios de inclusión para el estudio se resumen en la siguiente tabla:  

Material y métodos 

Todos los pacientes serán tratados con amantadina y EMT, recibiendo monoterapia de cada una de ellas y todas las combinaciones posibles de ambas, incluyendo placebo.  Los períodos de tratamiento se extenderán 6 semanas, seguidas por un período de lavado de 12 a 18 semanas antes de iniciar la siguiente etapa, lo que implicará una duración total del estudio de entre 60 y 78 semanas para cada participante. Los esquemas activos que recibirá cada paciente serán los siguientes:

El trabajo (cuyo desarrollo fue publicado en BMJ en 2024) se está llevando a cabo en 5 centros de investigación españoles en los que se inició el reclutamiento de pacientes en febrero de 2023 y se estima disponer de los resultados en diciembre de 2025. En ese momento, se podrá evaluar y ponderar el cumplimiento de los objetivos primario y secundarios antes mencionados.

Referencias Bibliográficas:
(1)        Matias-Guiu JA, et al: Amantadine and/or transcranial magnetic stimulation for fatigue associated with multiple sclerosis (FETEM): study protocol for a pase 3 randomised, double-blind, cross-over, controlled clinical trial. BMJ Open 2024;14: e078661.